Linfocitos T

Una célula T es un tipo de linfocito que se desarrolla en la glándula del timo (de ahí su nombre) y juega un papel central en la respuesta inmunológica. Las células T pueden distinguirse de otros linfocitos por la presencia de un receptor de células T en la superficie de la célula. Estas células inmunitarias se originan como células precursoras, derivadas de la médula ósea, y se convierten en varios tipos distintos de células T una vez que han migrado a la glándula del timo. La diferenciación de las células T continúa incluso después de haber salido del timo.

Los grupos de células T específicas y diferenciadas tienen un papel importante en el control y la configuración de la respuesta inmunitaria al proporcionar una variedad de funciones relacionadas con la inmunidad. Una de estas funciones es la muerte celular mediada por la inmunidad, y es llevada a cabo por las células T de varias maneras: Las células T CD8+, también conocidas como «células asesinas», son citotóxicas, lo que significa que son capaces de matar directamente a las células infectadas por virus, así como a las células cancerosas. Las células T CD8+ también son capaces de utilizar pequeñas proteínas de señalización, conocidas como citoquinas, para reclutar a otras células cuando organizan una respuesta inmunológica. Una población diferente de células T, las células T CD4+, funcionan como «células ayudantes». A diferencia de las células T asesinas CD8+, estas células T ayudantes CD4+ funcionan matando indirectamente a las células identificadas como extrañas: determinan si otras partes del sistema inmunitario responden a una amenaza específica y percibida, y cómo lo hacen. Las células T colaboradoras también utilizan la señalización con citoquinas para influir directamente en las células B reguladoras, e indirectamente en otras poblaciones de células. Las células T reguladoras son otra población distinta de estas células que proporcionan el mecanismo crítico de tolerancia, por el que las células inmunitarias son capaces de distinguir las células invasoras de las «propias», impidiendo así que las células inmunitarias organicen de manera inapropiada una respuesta contra sí mismas (que sería, por definición, una respuesta «autoinmune»). Por esta razón, estas células T reguladoras también se han denominado células T «supresoras». Estas mismas células autotolerantes son cooptadas por las células cancerosas para impedir el reconocimiento y la respuesta inmunitaria contra las células tumorales.

Desarrollo

Origen, desarrollo temprano y migración al timo

Todas las células T se originan de las células madre hematopoyéticas (CSS) c-kit+Sca1+ que residen en la médula ósea. En algunos casos el origen puede ser el hígado fetal durante el desarrollo embrionario. Las HSC se diferencian entonces en progenitores multipotentes (MPP) que retienen el potencial de convertirse en células mieloides y linfoides. El proceso de diferenciación procede entonces a un progenitor linfoide común (CLP), que sólo puede diferenciarse en células T, B o NK. Estas células CLP entonces migran a través de la sangre al timo, donde se injertan. Las primeras células que llegaron al timo se denominan doble negativas, ya que no expresan ni el co-receptor CD4 ni el CD8. Las células CLP recién llegadas son células CD4-CD8-CD44+CD25-ckit+, y se denominan células progenitoras tempranas del timo (ETP). Estas células se someterán a una ronda de división y bajarán el kit c y se denominan células DN1.

TCR-Selección beta

En la etapa DN2 (CD44+CD25+), las células elevan los genes de recombinación RAG1 y RAG2 y reorganizan el locus TCRβ, combinando los genes V-D-J y los genes de región constante en un intento de crear una cadena TCRβ funcional. A medida que el timocito en desarrollo avanza hasta la etapa DN3 (CD44-CD25+), la célula T expresa una cadena invariante α-chain llamada pre-Tα junto con el gen TCRβ. Si la cadena β reordenada se empareja con éxito con la cadena α invariante, se producen señales que dejan de reordenar la cadena β (y silencia el alelo alternativo). Aunque estas señales requieren este pre-TCR en la superficie de la célula, son independientes de la unión del ligando al pre-TCR. Si se forma el pre-TCR, entonces la célula regula a la baja el CD25 y se denomina célula DN4 (CD25-CD44-). Estas células entonces sufren una ronda de proliferación y comienzan a reorganizar TCRα locus.

Selección positiva

Los timocitos doblemente positivos (CD4+/CD8+) se mueven en lo profundo de la corteza tímica, donde se presentan con auto-antígenos. Estos auto-antígenos son expresados por las células epiteliales corticales tímicas en las moléculas del CMH en la superficie de las células epiteliales corticales. Sólo aquellos timocitos que interactúan con el MHC-I o el MHC-II recibirán una «señal de supervivencia» vital. Todos los que no puedan (si no interactúan con suficiente fuerza) morirán por «muerte por negligencia» (no hay señal de supervivencia). Este proceso asegura que las células T seleccionadas tendrán una afinidad con el CMH que puede servir para funciones útiles en el cuerpo (es decir, las células deben ser capaces de interactuar con el CMH y con los complejos peptídicos para afectar a las respuestas inmunológicas). La gran mayoría de los timocitos en desarrollo morirán durante este proceso. El proceso de selección positiva lleva varios días.

El destino de un timocito se determina durante la selección positiva. Las células doblemente positivas (CD4+/CD8+) que interactúan bien con las moléculas del CMH de clase II se convertirán finalmente en células CD4+, mientras que los timocitos que interactúan bien con las moléculas del CMH de clase I maduran en células CD8+. Una célula T se convierte en una célula CD4+ mediante la expresión regulada de sus receptores de superficie de la célula CD8. Si la célula no pierde su señal, continuará regulando a la baja los CD8 y se convertirá en una célula CD4+, única positiva.

Este proceso no elimina los timocitos que pueden causar autoinmunidad. Las células potencialmente autoinmunes se eliminan mediante el proceso de selección negativa, que se produce en la médula tímica (que se analiza más adelante).

Selección negativa

La selección negativa elimina los timocitos que son capaces de unirse fuertemente con los péptidos del MHC «propios». Los timocitos que sobreviven a la selección positiva migran hacia el límite de la corteza y la médula en el timo. Mientras que en la médula, se les presenta de nuevo con un auto-antígeno presentado en el complejo MHC de células epiteliales tímicas medulares (mTECs). Las mTECs deben ser AIRE+ para expresar adecuadamente los auto-antígenos de todos los tejidos del cuerpo en sus péptidos MHC clase I. Algunas mTEC son fagocitadas por las células dendríticas tímicas; esto permite la presentación de auto-antígenos en las moléculas del CMH de clase II (las células CD4+ seleccionadas positivamente deben interactuar con las moléculas del CMH de clase II, por lo que las APC, que poseen CMH de clase II, deben estar presentes para la selección negativa de las células T CD4+). Los timocitos que interactúan demasiado fuertemente con el autoantígeno reciben una señal apoptótica que conduce a la muerte celular. Sin embargo, algunas de estas células son seleccionadas para convertirse en células Treg. Las células restantes salen del timo como células T ingenuas maduras (también conocidas como emigrantes tímicos recientes). Este proceso es un componente importante de la tolerancia central y sirve para prevenir la formación de células T autorreactivas que son capaces de inducir enfermedades autoinmunes en el huésped.

β-selection es el primer punto de control, en el que se permite que las células T que son capaces de formar un pre-TCR funcional con una cadena alfa invariable y una cadena beta funcional continúen desarrollándose en el timo. A continuación, la selección positiva comprueba que las células T han reorganizado con éxito su locus TCRα y son capaces de reconocer los complejos péptido-MHC con la afinidad apropiada. La selección negativa en la médula oblitera entonces las células T que se unen con demasiada fuerza a los autoantígenos expresados en las moléculas del CMH. Estos procesos de selección permiten la tolerancia de sí mismo por parte del sistema inmunológico. Las células T típicas que salen del timo (a través de la unión corticomedular) son auto-restrictivas, auto-tolerantes y positivas.

Rendimiento del timo

Alrededor del 98% de los timocitos mueren durante los procesos de desarrollo en el timo al fallar la selección positiva o la selección negativa, mientras que el otro 2% sobrevive y deja el timo para convertirse en células T inmunocompetentes maduras. El timo contribuye con menos células a medida que una persona envejece. A medida que el timo se reduce en alrededor del 3% anual durante la edad media, se produce una disminución correspondiente de la producción tímica de células T ingenuas, dejando que la expansión y regeneración de las células T periféricas desempeñe un papel más importante en la protección de las personas mayores.

Tipos de células T

Las células T se agrupan en una serie de subconjuntos basados en su función. Las células T CD4 y CD8 se seleccionan en el timo, pero se someten a una mayor diferenciación en la periferia a células especializadas que tienen diferentes funciones. Los subconjuntos de células T se definieron inicialmente por su función, pero también tienen asociados patrones de expresión génica o proteica.

Células T adaptativas convencionales

Células T CD4+ ayudantes

Las células T helper (células TH) ayudan a otros linfocitos, incluyendo la maduración de las células B en células plasmáticas y células B de memoria, y la activación de células T citotóxicas y macrófagos. Estas células también se conocen como células T CD4+ ya que expresan las CD4 en sus superficies. Los linfocitos T ayudantes se activan cuando se les presentan antígenos peptídicos por las moléculas de clase II del CMH, que se expresan en la superficie de las células presentadoras de antígenos (CPA). Una vez activadas, se dividen rápidamente y secretan citoquinas que regulan o ayudan a la respuesta inmunológica. Estas células pueden diferenciarse en uno de varios subtipos, que tienen diferentes funciones. Las citoquinas dirigen las células T hacia subtipos particulares.

Células T CD8+ citotóxicas

Las células T citotóxicas (células TC, CTL, células T asesinas, células T asesinas) destruyen las células infectadas por virus y las células tumorales, y también están implicadas en el rechazo de trasplantes. Estas células se definen por la expresión de CD8+ en la superficie celular. Estas células reconocen sus objetivos al unirse a péptidos cortos (8-11AA) asociados a moléculas de clase I del CMH, presentes en la superficie de todas las células nucleadas. Las células T CD8+ también producen las citoquinas clave IL-2 y IFNγ, que influyen en las funciones efectoras de otras células, en particular de los macrófagos y las células NK.

Células T de memoria

Las células T que no tienen antígeno se expanden y diferencian en células T efectoras y de memoria después de encontrar su antígeno afín en el contexto de una molécula del CMH en la superficie de una célula presentadora de antígeno profesional (por ejemplo, una célula dendrítica). Para que este proceso se produzca, debe haber una coestimulación adecuada en el momento del encuentro con el antígeno. Históricamente, se pensaba que las células T de memoria pertenecían a los subtipos de memoria efector o central, cada uno con su propio conjunto distintivo de marcadores de superficie celular (véase más abajo). Posteriormente, se descubrieron numerosas poblaciones nuevas de células T de memoria, incluidas las células T de memoria residente en el tejido (Trm), las células TSCM de memoria madre y las células T de memoria virtual. El único tema unificador de todos los subtipos de células T de memoria es que son de larga vida y pueden expandirse rápidamente a grandes cantidades de células T efectoras al volver a exponerse a su antígeno afín. Mediante este mecanismo proporcionan al sistema inmunológico «memoria» contra patógenos previamente encontrados. Las células T de memoria pueden ser CD4+ o CD8+ y generalmente expresan CD45RO.

Subtipos de células T de memoria:

• Las células T de memoria central (células MTC) expresan CD45RO, el receptor de quimiocina C-C tipo 7 (CCR7) y la L-selectina (CD62L). Las células T de memoria central también tienen una expresión intermedia a alta de CD44. Esta subpoblación de memoria se encuentra comúnmente en los ganglios linfáticos y en la circulación periférica. (Nota- La expresión de CD44 se utiliza generalmente para distinguir las células T de memoria de las células T de memoria).
• Las células T de memoria efectoras (células TEM y células TEMRA) expresan CD45RO pero carecen de expresión de CCR7 y L-selectina. También tienen una expresión de intermedia a alta de CD44. Estas células T de memoria carecen de receptores que albergan los ganglios linfáticos y, por lo tanto, se encuentran en la circulación periférica y en los tejidos. TEMRA son las siglas de las células de memoria efectoras diferenciadas terminalmente que reexpresan CD45RA, que es un marcador que se encuentra normalmente en las células T ingenuas.
• Las células T de memoria residente en el tejido (TRM) ocupan los tejidos (piel, pulmón, etc.) sin recircular. Un marcador de la superficie celular que se ha asociado con la TRM es el interno αeβ7, también conocido como CD103.
• Las células T de memoria virtual se diferencian de los otros subconjuntos de memoria en que no se originan después de un fuerte evento de expansión clonal. Por lo tanto, aunque esta población en su conjunto es abundante dentro de la circulación periférica, los clones individuales de células T de memoria virtual residen en frecuencias relativamente bajas. Una teoría es que la proliferación homeostática da lugar a esta población de células T. Aunque las células T de memoria virtual CD8 fueron las primeras en ser descritas, ahora se sabe que también existen células de memoria virtual CD4.

Células T CD4+ reguladoras

Las células T reguladoras son cruciales para el mantenimiento de la tolerancia inmunológica. Su papel principal es cerrar la inmunidad mediada por células T hacia el final de una reacción inmunológica y suprimir las células T autoreactivas que escaparon del proceso de selección negativa en el timo.

Se han descrito dos clases principales de células Treg CD4+: las células Treg FOXP3+ y las células Treg FOXP3-.

Las células T reguladoras pueden desarrollarse ya sea durante el desarrollo normal en el timo, y se conocen entonces como células Treg tímicas, o pueden ser inducidas periféricamente y se llaman células Treg derivadas periféricamente. Estos dos subconjuntos se denominaban anteriormente «de origen natural» y «adaptativas» o «inducidas», respectivamente. Ambos subconjuntos requieren la expresión del factor de transcripción FOXP3 que puede utilizarse para identificar las células. Las mutaciones del gen FOXP3 pueden impedir el desarrollo regulatorio de las células T, causando la enfermedad autoinmune mortal IPEX.

Varios otros tipos de células T tienen actividad supresora, pero no expresan FOXP3. Entre ellas se encuentran las células Tr1 y las células Th3, que se cree que se originan durante una respuesta inmunológica y actúan produciendo moléculas supresoras. Las células Tr1 están asociadas con la IL-10, y las células Th3 están asociadas con el TGF-beta. Recientemente, las células Treg17 se han añadido a esta lista.

Las células T innatas

Célula T asesina natural

Las células T asesinas naturales (células NKT – no confundir con las células asesinas naturales del sistema inmunológico innato) tienden un puente entre el sistema inmunológico adaptativo y el sistema inmunológico innato. A diferencia de las células T convencionales que reconocen los antígenos peptídicos presentados por las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), las células NKT reconocen el antígeno glicolípido presentado por el CD1d. Una vez activadas, estas células pueden desempeñar funciones atribuidas tanto a las células Th como a las Tc (es decir, producción y liberación de citoquinas de moléculas citolíticas o destructoras de células). También son capaces de reconocer y eliminar algunas células tumorales y células infectadas con virus del herpes.

Invariante asociada a la mucosa

Las células MAIT muestran cualidades innatas, como las de un efector. En los humanos, las células MAIT se encuentran en la sangre, el hígado, los pulmones y la mucosa, defendiéndose contra la actividad microbiana y la infección. La proteína de clase I del CMH, MR1, es responsable de presentar los metabolitos de la vitamina B producidos por las bacterias a las células MAIT. Después de la presentación de un antígeno extraño por MR1, las células MAIT secretan citoquinas pro-inflamatorias y son capaces de lisar las células infectadas por bacterias. Las células MAIT también pueden ser activadas a través de la señalización independiente de la MR1. Además de poseer funciones innatas, este subconjunto de células T apoya la respuesta inmunológica adaptativa y tiene un fenotipo similar a la memoria. Además, se cree que las células MAIT desempeñan un papel en las enfermedades autoinmunes, como la esclerosis múltiple, la artritis y la enfermedad inflamatoria intestinal, aunque todavía no se han publicado pruebas definitivas.

Células T gamma delta

Las células T gamma delta (células T γδ) representan un pequeño subconjunto de células T que poseen un TCR γδ en lugar del TCR αβ en la superficie de la célula. La mayoría de las células T expresan cadenas de TCR αβ. Este grupo de células T es mucho menos común en los seres humanos y los ratones (alrededor del 2% del total de células T) y se encuentran principalmente en la mucosa intestinal, dentro de una población de linfocitos intraepiteliales. En conejos, ovejas y pollos, el número de células T γδ puede llegar a ser tan alto como el 60% del total de células T. Las moléculas antigénicas que activan las células T de γδ son todavía en su mayoría desconocidas. Sin embargo, las células T de γδ no están restringidas por el CMH y parecen ser capaces de reconocer proteínas enteras en lugar de requerir péptidos para ser presentados por las moléculas del CMH en los APC. Algunas células T murinas de γδ reconocen las moléculas del CMH de clase IB. Las células T humanas de γδ que utilizan los fragmentos de los genes Vγ9 y Vδ2 constituyen la mayor población de células T de γδ en la sangre periférica, y son únicas en el sentido de que responden específica y rápidamente a un conjunto de precursores isoprenoides fosforilados no péptidos, denominados colectivamente fosfógenos, que son producidos por prácticamente todas las células vivas. Los fosfógenos más comunes de las células animales y humanas (incluidas las células cancerosas) son el pirofosfato de isopenilo (IPP) y su isómero pirofosfato de dimetilalilo (DMPP). Muchos microbios producen el compuesto altamente activo hidroxi-DMAPP (HMB-PP) y los correspondientes conjugados mononucleótidos, además de IPP y DMAPP. Las células vegetales producen ambos tipos de fosfógenos. Los medicamentos que activan las células T humanas Vγ9/Vδ2 comprenden fosfógenos sintéticos y aminobisfosfonatos, que regulan la IPP/DMAPP endógena.

Activación de linfocitos T

La activación de los linfocitos T CD4+ se produce mediante el acoplamiento simultáneo del receptor de la célula T y una molécula coestimuladora (como la CD28, o ICOS) en la célula T por el péptido del complejo mayor de histocompatibilidad (MHCII) y las moléculas coestimuladoras en el APC. Ambos son necesarios para producir una respuesta inmunológica eficaz; en ausencia de coestimulación, la señalización del receptor de la célula T por sí sola produce anergia. Las vías de señalización que descienden de las moléculas coestimuladoras suelen comprometer la vía de la PI3K generando la PIP3 en la membrana plasmática y reclutando el dominio del PH que contiene moléculas de señalización como la PDK1 que son esenciales para la activación de PKCθ, y la eventual producción de IL-2. La respuesta óptima de las células T CD8+ depende de la señalización de las CD4+. Las células CD4+ son útiles en la activación antigénica inicial de las ingenuas células T CD8, y en el mantenimiento de la memoria de las células T CD8+ después de una infección aguda. Por lo tanto, la activación de las células T CD4+ puede ser beneficiosa para la acción de las células T CD8+.

La primera señal la proporciona la unión del receptor de la célula T a su péptido afín presentado en el MHCII en un APC. El MHCII está restringido a las llamadas células profesionales presentadoras de antígenos, como las células dendríticas, las células B y los macrófagos, por nombrar algunas. Los péptidos presentados a las células T CD8+ por las moléculas del CMHI de clase I son de 8-13 aminoácidos de longitud; los péptidos presentados a las células CD4+ por las moléculas del CMHI de clase II son más largos, normalmente de 12-25 aminoácidos de longitud, ya que los extremos de la hendidura de unión de la molécula del CMHI de clase II están abiertos.

La segunda señal procede de la coestimulación, en la que los receptores de superficie en el APC son inducidos por un número relativamente pequeño de estímulos, normalmente productos de patógenos, pero a veces productos de descomposición de las células, como cuerpos necróticos o proteínas de choque térmico. El único receptor coestimulador expresado constitutivamente por las células T ingenuas es el CD28, por lo que la coestimulación de estas células proviene de las proteínas CD80 y CD86, que juntas constituyen la proteína B7, (B7.1 y B7.2, respectivamente) en el APC. Otros receptores se expresan al activarse la célula T, como el OX40 y el ICOS, pero éstos dependen en gran medida de la proteína CD28 para su expresión. La segunda señal permite a la célula T responder a un antígeno. Sin ella, la célula T se vuelve anérgica, y le resulta más difícil activarse en el futuro. Este mecanismo previene respuestas inapropiadas a sí mismo, ya que los autopéptidos no suelen presentarse con una coestimulación adecuada. Una vez que una célula T se ha activado adecuadamente (es decir, ha recibido la señal uno y la señal dos) altera la expresión de la superficie celular de una variedad de proteínas. Entre los marcadores de activación de las células T se encuentran CD69, CD71 y CD25 (también un marcador para las células Treg), y HLA-DR (un marcador de activación de las células T humanas). La expresión de CTLA-4 también se regula hacia arriba en las células T activadas, que a su vez superan a las CD28 para unirse a las proteínas B7. Se trata de un mecanismo de control para evitar la sobreactivación de la célula T. Las células T activadas también cambian su perfil de glicosilación de la superficie celular.

El receptor de la célula T existe como un complejo de varias proteínas. El verdadero receptor de la célula T está compuesto por dos cadenas peptídicas separadas, que se producen a partir de los genes independientes del receptor de la célula T alfa y beta (TCRα y TCRβ). Las otras proteínas del complejo son las proteínas CD3: CD3εγ y CD3εδ heterodímeros y, lo más importante, un homodímero CD3ζ, que tiene un total de seis motivos ITAM. Los motivos ITAM en el CD3ζ pueden ser fosforilados por Lck y a su vez reclutar ZAP-70. Lck y/o ZAP-70 también pueden fosforilar las tirosinas de muchas otras moléculas, entre ellas CD28, LAT y SLP-76, lo que permite la agregación de complejos de señalización alrededor de estas proteínas.

El LAT fosforilado recluta al SLP-76 a la membrana, donde puede entonces traer PLC-γ, VAV1, Itk y potencialmente PI3K. La PLC-γ corta el PI(4,5)P2 en el folio interior de la membrana para crear los intermediarios activos diacilglicerol (DAG), inositol-1,4,5-trisfosfato (IP3); el PI3K también actúa sobre el PIP2, fosforilándolo para producir fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfato (PIP3). El DAG se une y activa algunas PKC. El más importante en las células T es PKCθ, crítico para activar los factores de transcripción NF-κB y AP-1. El IP3 es liberado de la membrana por el PLC-γ y se difunde rápidamente para activar los receptores del canal de calcio en el ER, lo que induce la liberación de calcio en el citosol. El bajo nivel de calcio en el retículo endoplásmico causa la agrupación del STIM1 en la membrana del RE y lleva a la activación de los canales de CRAC de la membrana celular que permite que el calcio adicional fluya hacia el citosol desde el espacio extracelular. Este calcio citosólico agregado se une a la calmodulina, que puede entonces activar la calcineurina. La calcineurina, a su vez, activa el NFAT, que luego se traslada al núcleo. El NFAT es un factor de transcripción que activa la transcripción de un conjunto de genes pleiotrópicos, el más notable, IL-2, una citoquina que promueve la proliferación a largo plazo de células T activadas.

PLCγ también puede iniciar la vía NF-κB. El DAG activa PKCθ, que luego fosforila a CARMA1, causando que se despliegue y funcione como un andamio. Los dominios citosólicos se unen a un adaptador BCL10 a través de los dominios CARD (dominios de activación y reclutamiento de caspasas); que luego se une al TRAF6, que está ubicuo en el K63. Esta forma de ubiquitinación no conduce a la degradación de las proteínas objetivo. Más bien sirve para reclutar NEMO, IKKα y -β, y TAB1-2/ TAK1. TAK 1 fosforila IKK-β, que luego fosforila IκB permitiendo la ubiquitinación del K48: lleva a la degradación proteasómica. La Rel A y la p50 pueden entonces entrar en el núcleo y unirse al elemento de respuesta NF-κB. Esto, junto con la señalización del NFAT, permite la activación completa del gen IL-2.

Aunque en la mayoría de los casos la activación depende del reconocimiento del antígeno por TCR, se han descrito vías alternativas para la activación. Por ejemplo, se ha demostrado que las células T citotóxicas se activan cuando son atacadas por otras células T CD8, lo que conduce a la tolerancia de estas últimas.

En la primavera de 2014 se lanzó el experimento de activación de células T en el espacio (TCAS) a la Estación Espacial Internacional en la misión SpaceX CRS-3 para estudiar cómo «las deficiencias del sistema inmunológico humano se ven afectadas por un entorno de microgravedad».

La activación de las células T es modulada por especies de oxígeno reactivo.

Discriminación de antígenos

Una característica única de las células T es su capacidad para discriminar entre las células sanas y las anormales (por ejemplo, infectadas o cancerosas) del cuerpo. Las células sanas expresan típicamente un gran número de pMHC auto-derivados en su superficie celular y aunque el receptor de antígenos de la célula T puede interactuar con al menos un subconjunto de estos pMHC auto-derivados, la célula T generalmente ignora estas células sanas. Sin embargo, cuando estas mismas células contienen incluso cantidades mínimas de CMMP derivados de patógenos, las células T son capaces de activarse e iniciar respuestas inmunológicas. La capacidad de las células T de ignorar a las células sanas pero responder cuando estas mismas células contienen CMHp patógeno (o cáncer) derivado de ellas se conoce como discriminación de antígenos. Los mecanismos moleculares que subyacen a este proceso son controvertidos.

Importancia clínica

Deficiencia

Las causas de la deficiencia de células T incluyen la linfocitopenia de las células T y/o defectos en la función de las células T individuales. La insuficiencia completa de la función de las células T puede ser el resultado de condiciones hereditarias como la inmunodeficiencia combinada severa (SCID), el síndrome de Omenn y la hipoplasia de cartílago-pelo. Las causas de las insuficiencias parciales de la función de las células T incluyen el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), y condiciones hereditarias como el síndrome de DiGeorge (DGS), los síndromes de rotura de cromosomas (CBS), y los trastornos combinados de las células B y las células T como la ataxia-telangiectasia (AT) y el síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS).

Los principales patógenos que preocupan en las deficiencias de células T son los patógenos intracelulares, incluyendo el virus del herpes simple, Mycobacterium y Listeria. Además, las infecciones por hongos también son más comunes y severas en las deficiencias de células T.

Cáncer

El cáncer de células T se denomina linfoma de células T, y representa quizás uno de cada diez casos de linfoma no Hodgkin. Las principales formas de linfoma de células T son:

• Linfoma extraganglionar de células T
• Linfomas cutáneos de células T: Síndrome de Sézary y Mycosis fungoides
• Linfoma anaplásico de células grandes
• Linfoma angioinmunoblástico de células T

Agotamiento

El agotamiento de las células T es un estado de células T disfuncionales. Se caracteriza por la pérdida progresiva de la función, los cambios en los perfiles transcripcionales y la expresión sostenida de los receptores inhibidores. En un primer momento las células pierden su capacidad de producir IL-2 y TNFα, seguido de la pérdida de una gran capacidad proliferativa y de potencial citotóxico, lo que finalmente conduce a su eliminación. Las células T agotadas suelen indicar niveles más altos de CD43, CD69 y receptores inhibitorios combinados con una expresión más baja de CD62L y CD127. El agotamiento puede desarrollarse durante las infecciones crónicas, la sepsis y el cáncer. Las células T agotadas conservan su agotamiento funcional incluso después de una exposición repetida al antígeno.

Durante la infección crónica y la sepsis

El agotamiento de las células T puede ser desencadenado por varios factores como la exposición persistente al antígeno y la falta de ayuda de las células T CD4. La exposición al antígeno también tiene efecto en el curso del agotamiento porque un tiempo de exposición más largo y una mayor carga viral aumentan la gravedad del agotamiento de las células T. Se necesitan por lo menos de 2 a 4 semanas de exposición para establecer el agotamiento. Otro factor capaz de inducir el agotamiento son los receptores inhibidores, incluyendo la proteína 1 de muerte celular programada (PD1), CTLA-4, la proteína 3 de la membrana de las células T (TIM3) y la proteína del gen 3 de activación de linfocitos (LAG3). Las moléculas solubles como las citoquinas IL-10 o TGF-β también son capaces de desencadenar el agotamiento. Los últimos factores conocidos que pueden jugar un papel en el agotamiento de las células T son las células reguladoras. Las células Treg pueden ser una fuente de IL-10 y TGF-β y por lo tanto pueden jugar un papel en el agotamiento de las células T. Además, el agotamiento de las células T se revierte después del agotamiento de las células Treg y el bloqueo de la PD1. El agotamiento de las células T también puede ocurrir durante la sepsis como resultado de la tormenta de citoquinas. Más tarde, después del encuentro séptico inicial, las citoquinas antiinflamatorias y las proteínas pro-apoptóticas toman el control para proteger al cuerpo de los daños. La sepsis también conlleva una alta carga de antígenos e inflamación. En esta etapa de la sepsis el agotamiento de las células T aumenta. Actualmente hay estudios que apuntan a utilizar bloqueos de los receptores inhibidores en el tratamiento de la sepsis.

Durante el trasplante

Mientras que durante la infección se puede desarrollar un agotamiento de las células T después de la exposición persistente a los antígenos tras el trasplante del injerto, se produce una situación similar con la presencia de aloantígenos. Se demostró que la respuesta de los linfocitos T disminuye con el tiempo después del trasplante de riñón. Estos datos sugieren que el agotamiento de los linfocitos T juega un papel importante en la tolerancia de un injerto, principalmente por el agotamiento de los linfocitos T CD8 aloreactivos. Varios estudios mostraron el efecto positivo de la infección crónica en la aceptación del injerto y su supervivencia a largo plazo mediada en parte por el agotamiento de las células T. También se demostró que el agotamiento de las células T del receptor proporciona condiciones suficientes para la transferencia de células NK. Si bien hay datos que demuestran que la inducción del agotamiento de las células T puede ser beneficiosa para el trasplante, también conlleva desventajas, entre las que se cuentan el aumento del número de infecciones y el riesgo de desarrollo de tumores.

Durante el cáncer

Durante el cáncer, el agotamiento de las células T juega un papel importante en la protección del tumor. Según las investigaciones, algunas células asociadas al cáncer, así como las propias células tumorales, pueden inducir activamente el agotamiento de las células T en el lugar del tumor. El agotamiento de las células T también puede jugar un papel en las recaídas del cáncer, como se demostró en la leucemia. Algunos estudios incluso sugirieron que es posible predecir la recaída de la leucemia basándose en la expresión de los receptores inhibidores PD-1 y TIM-3 por parte de las células T. En los últimos años hay muchos experimentos y ensayos clínicos con bloqueadores de los puntos de control inmunológicos en la terapia del cáncer. Algunos de ellos fueron aprobados como terapias válidas y ahora se utilizan en las clínicas. Los receptores inhibidores a los que se dirigen estos procedimientos médicos son vitales en el agotamiento de las células T y bloquearlos puede revertir estos cambios.

Vídeos

Referencias

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