Linfocitos B

Las células B, también conocidas como linfocitos B, son un tipo de glóbulos blancos del subtipo de linfocitos pequeños. Funcionan en el componente de inmunidad humoral del sistema inmunológico adaptativo secretando anticuerpos.

Además, las células B presentan antígeno (también se clasifican como células profesionales presentadoras de antígenos (CPA)) y secretan citoquinas. En los mamíferos, las células B maduran en la médula ósea, que está en el centro de la mayoría de los huesos. En las aves, las células B maduran en la bursa de Fabricio, un órgano linfoide donde fueron descubiertas por primera vez por Chang y Glick, (B de bursa) y no en la médula ósea como se cree comúnmente.

Las células B, a diferencia de las otras dos clases de linfocitos, las células T y las células asesinas naturales, expresan receptores de células B (BCR) en su membrana celular. Los BCR permiten a la célula B unirse a un antígeno específico, contra el cual iniciará una respuesta de anticuerpos.

Desarrollo

Las células B se desarrollan a partir de células madre hematopoyéticas (CMH) que se originan en la médula ósea. Las HSC primero se diferencian en células progenitoras multipotentes (MPP), y luego en células progenitoras linfoides comunes (CLP). A partir de aquí, su desarrollo en células B se produce en varias etapas (que se muestran en la imagen de la derecha), cada una de ellas marcada por varios patrones de expresión génica y arreglos de loci de la cadena de inmunoglobulinas H y la cadena de genes L, estos últimos debido a que las células B se someten a la recombinación de V(D)J a medida que se desarrollan.

Las células B se someten a dos tipos de selección mientras se desarrollan en la médula ósea para asegurar un desarrollo adecuado. La selección positiva se produce a través de la señalización independiente de antígenos que implica tanto el pre-BCR como el BCR. Si estos receptores no se unen a su ligando, las células B no reciben las señales adecuadas y dejan de desarrollarse. La selección negativa se produce a través de la unión del autoantígeno con el BCR; si el BCR puede unirse fuertemente al autoantígeno, entonces la célula B sufre uno de los cuatro destinos: supresión clonal, edición de receptores, anergia o ignorancia (la célula B ignora la señal y continúa su desarrollo). Este proceso de selección negativa lleva a un estado de tolerancia central, en el que las células B maduras no se unen a los antígenos propios presentes en la médula ósea.

Para completar el desarrollo, las células B inmaduras migran de la médula ósea al bazo como células B de transición, pasando por dos etapas de transición: T1 y T2. A lo largo de su migración al bazo y después de la entrada en el bazo, se consideran células T1 B. Dentro del bazo, las células T1 B pasan a las células T2 B. Las células T2 B se diferencian en células B foliculares (FO) o células B de zona marginal (MZ) dependiendo de las señales recibidas a través del BCR y otros receptores. Una vez diferenciadas, ahora se consideran células B maduras, o células B ingenuas.

Activación de linfocitos B

La activación de las células B se produce en los órganos linfoides secundarios (SLO), como el bazo y los ganglios linfáticos. Después de que las células B maduran en la médula ósea, migran a través de la sangre a los SLO, que reciben un suministro constante de antígeno a través de la linfa circulante. En el SLO, la activación de las células B comienza cuando la célula B se une a un antígeno a través de su BCR. Aunque los acontecimientos que tienen lugar inmediatamente después de la activación aún no se han determinado completamente, se cree que las células B se activan de acuerdo con el modelo de segregación cinética, determinado inicialmente en los linfocitos T.

Este modelo denota que antes de la estimulación del antígeno, los receptores se difunden a través de la membrana que entra en contacto con Lck y CD45 en igual frecuencia, lo que da lugar a un equilibrio neto de fosforilación y no fosforilación. Sólo cuando la célula entra en contacto con una célula presentadora de antígeno, el CD45 más grande se desplaza debido a la estrecha distancia entre las dos membranas. Esto permite la fosforilación neta del BCR y el inicio de la vía de transducción de señales. De los tres subconjuntos de células B, las células FO B se someten preferentemente a una activación dependiente de las células T, mientras que las células MZ B y B1 B se someten preferentemente a una activación independiente de las células T.

La activación de las células B se potencia mediante la actividad de CD21, un receptor de superficie en complejo con las proteínas de superficie CD19 y CD81 (las tres se conocen colectivamente como el complejo coreceptor de las células B). Cuando un BCR se une a un antígeno marcado con un fragmento de la proteína del complemento C3, CD21 se une al fragmento C3, se co-liga con el BCR unido, y las señales se transducen a través de CD19 y CD81 para disminuir el umbral de activación de la célula.

Activación dependiente de la célula T

Los antígenos que activan las células B con la ayuda de las células T se conocen como antígenos dependientes de las células T (TD) e incluyen proteínas extrañas. Se denominan así porque son incapaces de inducir una respuesta humoral en organismos que carecen de células T. La respuesta de las células B a estos antígenos tarda varios días, aunque los anticuerpos generados tienen una mayor afinidad y son más versátiles desde el punto de vista funcional que los generados a partir de la activación independiente de las células T.

Una vez que un BCR se une a un antígeno TD, el antígeno es llevado a la célula B a través de la endocitosis mediada por el receptor, se degrada y se presenta a las células T como piezas peptídicas en complejo con las moléculas MHC-II en la membrana celular. Las células T helper (TH), típicamente las células foliculares T helper (TFH) reconocen y se unen a estos complejos peptídicos del MHC-II a través de su receptor de célula T (TCR). Tras la unión de los péptidos MHC-II- TCR, las células T expresan la proteína de superficie CD40L así como citoquinas como IL-4 e IL-21. CD40L sirve como factor coestimulador necesario para la activación de las células B al unirse al receptor CD40 de la superficie de las células B, lo que promueve la proliferación de las células B, el cambio de clase de inmunoglobulinas y la hipermutación somática, así como sostiene el crecimiento y la diferenciación de las células T. Las citoquinas derivadas de las células T unidas por los receptores de citoquinas de las células B también promueven la proliferación de las células B, el cambio de clase de inmunoglobulinas y la hipermutación somática, así como la diferenciación guía. Después de que las células B reciben estas señales, se consideran activadas.

Una vez activadas, las células B participan en un proceso de diferenciación de dos pasos que produce tanto plasmablastos de corta vida para una protección inmediata como células plasmáticas de larga vida y células B de memoria para una protección persistente. El primer paso, conocido como la respuesta extrafolicular, se produce fuera de los folículos linfoides pero aún en el SLO. Durante este paso las células B activadas proliferan, pueden sufrir un cambio de clase de inmunoglobulina y se diferencian en plasmablastos que producen anticuerpos tempranos y débiles, principalmente de clase IgM. El segundo paso consiste en que las células B activadas entren en un folículo linfoide y formen un centro germinal (GC), que es un microambiente especializado en el que las células B sufren una extensa proliferación, un cambio de clase de inmunoglobulinas y una maduración de afinidad dirigida por la hipermutación somática. Estos procesos son facilitados por las células TFH dentro del GC y generan tanto células B de memoria de alta afinidad como células plasmáticas de larga vida. Las células plasmáticas resultantes secretan grandes cantidades de anticuerpos y permanecen dentro del SLO o, más preferentemente, migran a la médula ósea.

Activación independiente de las células T

Los antígenos que activan las células B sin ayuda de las células T se conocen como antígenos independientes de las células T (TI) e incluyen polisacáridos extraños y ADN CpG no metilado. Se denominan así porque son capaces de inducir una respuesta humoral en organismos que carecen de células T. La respuesta de las células B a estos antígenos es rápida, aunque los anticuerpos generados tienden a tener menor afinidad y son menos versátiles desde el punto de vista funcional que los generados a partir de la activación dependiente de las células T.

Al igual que con los antígenos de TD, las células B activadas por antígenos de TI necesitan señales adicionales para completar la activación, pero en lugar de recibirlas de las células T, se proporcionan mediante el reconocimiento y la unión de un constituyente microbiano común a receptores similares a los de peaje (TLR) o mediante un extenso entrecruzamiento de BCR con epítopos repetidos en una célula bacteriana. Las células B activadas por antígenos de TI pasan a proliferar fuera de los folículos linfoides pero todavía en los SLO (no se forman GC), posiblemente se someten a un cambio de clase de inmunoglobulina y se diferencian en plasmablastos de corta vida que producen anticuerpos tempranos y débiles, principalmente de clase IgM, pero también en algunas poblaciones de células plasmáticas de larga vida.

Activación de la célula B de memoria

La activación de la célula B de memoria comienza con la detección y unión de su antígeno objetivo, que es compartido por su célula B madre. Algunas células de memoria B pueden ser activadas sin la ayuda de la célula T, como ciertas células de memoria B específicas de virus, pero otras necesitan la ayuda de la célula T. Al unirse al antígeno, la célula de memoria B toma el antígeno a través de la endocitosis mediada por el receptor, lo degrada y lo presenta a las células T como piezas peptídicas en complejo con las moléculas del MHC-II en la membrana celular. Las células ayudantes de la memoria T (TH), típicamente células ayudantes de la memoria T folicular (TFH), que se derivaron de las células T activadas con el mismo antígeno reconocen y se unen a estos complejos peptídicos del MHC-II a través de su TCR. Tras la unión de los péptidos MHC-II- TCR y la transmisión de otras señales de la célula TFH de memoria, la célula B de memoria se activa y se diferencia ya sea en plasmablastos y células plasmáticas mediante una respuesta extrafolicular o entra en una reacción de centro germinal donde generan células plasmáticas y más células B de memoria. No está claro si las células de memoria B experimentan una mayor maduración de afinidad dentro de estos GC secundarios.

Tipos de células B

Plasmablasto – Célula secreta de anticuerpos de corta duración y que prolifera a partir de la diferenciación de células B. Los plasmablastos se generan al principio de una infección y sus anticuerpos tienden a tener una afinidad más débil hacia su antígeno objetivo en comparación con la célula plasmática. Los plasmablastos pueden ser el resultado de la activación de células B independiente de la célula T o de la respuesta extrafolicular de la activación de células B dependiente de la célula T.

Célula plasmática – Una célula secreta de anticuerpos de larga vida y no proliferante que surge de la diferenciación de las células B. Hay pruebas de que las células B primero se diferencian en una célula similar al plasma, y luego se diferencian en una célula plasmática. Las células plasmáticas se generan más tarde en una infección y, en comparación con los plasmablastos, tienen anticuerpos con una mayor afinidad hacia su antígeno objetivo debido a la maduración de la afinidad en el centro germinal (GC) y producen más anticuerpos. Las células plasmáticas suelen ser el resultado de la reacción del centro germinal por la activación dependiente de células T de células B, sin embargo también pueden ser el resultado de la activación independiente de células T de células B.

Célula linfoplasmocitoide – Célula con una mezcla de características morfológicas de linfocitos B y células plasmáticas que se cree que están estrechamente relacionadas o son un subtipo de células plasmáticas. Este tipo de célula se encuentra en las discrasias de células plasmáticas premalignas y malignas que se asocian con la secreción de proteínas monoclonales IgM; estas discrasias incluyen la gammapatía monoclonal IgM de importancia indeterminada y la macroglobulinemia de Waldenström.

Célula B de memoria – Célula B inactiva que surge de la diferenciación de la célula B. Su función es circular por el cuerpo e iniciar una respuesta de anticuerpos más fuerte y rápida (conocida como respuesta de anticuerpos secundarios anamnésicos) si detectan el antígeno que ha activado su célula B madre (las células B de memoria y las células B madre comparten el mismo BCR, por lo que detectan el mismo antígeno). Las células de memoria B pueden generarse a partir de la activación dependiente de la célula T, tanto a través de la respuesta extrafolicular como de la reacción del centro germinal, así como a partir de la activación independiente de la célula T de las células B1.

Célula B-2 – Células B FO y células B MZ.

Célula B folicular (FO) (también conocida como célula B-2) – El tipo más común de célula B y, cuando no circula por la sangre, se encuentra principalmente en los folículos linfoides de los órganos linfoides secundarios (SLO). Son responsables de generar la mayoría de los anticuerpos de alta afinidad durante una infección.

Célula B de la zona marginal (MZ) – Se encuentra principalmente en la zona marginal del bazo y sirve como primera línea de defensa contra los patógenos de transmisión sanguínea, ya que la zona marginal recibe grandes cantidades de sangre de la circulación general. Pueden someterse tanto a la activación independiente de las células T como a la de las células T, pero preferentemente se someten a la activación independiente de las células T.

Célula B-1 – Surge de una vía de desarrollo diferente de las células FO B y las células MZ B. En los ratones, pueblan predominantemente la cavidad peritoneal y la pleural, generan anticuerpos naturales (anticuerpos producidos sin infección), se defienden contra los patógenos de la mucosa y muestran principalmente una activación independiente de las células T. No se ha descubierto en los seres humanos un verdadero homólogo de las células B-1 de los ratones, aunque se han descrito varias poblaciones de células similares a las células B-1.

Célula B reguladora (Breg) – Un tipo de célula B inmunosupresora que detiene la expansión de los linfocitos patógenos y pro-inflamatorios a través de la secreción de IL-10, IL-35, y TGF-β. Además, promueve la generación de células T reguladoras (Treg) al interactuar directamente con las células T para desviar su diferenciación hacia las Tregs. No se ha descrito una identidad común de las células Breg y se han encontrado muchos subconjuntos de células Breg que comparten funciones reguladoras tanto en ratones como en humanos. Actualmente se desconoce si los subconjuntos de células Breg están vinculados al desarrollo y cómo se produce exactamente la diferenciación en una célula Breg. Hay pruebas que demuestran que casi todos los tipos de células B pueden diferenciarse en una célula Breg a través de mecanismos que implican señales inflamatorias y reconocimiento de BCR.

Patologías relacionadas con las células B

La enfermedad autoinmune puede ser el resultado de un reconocimiento anormal de los autoantígenos por parte de las células B, seguido de la producción de autoanticuerpos. Las enfermedades autoinmunes en las que la actividad de la enfermedad está correlacionada con la actividad de las células B incluyen la esclerodermia, la esclerosis múltiple, el lupus eritematoso sistémico, la diabetes tipo 1, el SII postinfeccioso y la artritis reumatoide.

La transformación maligna de las células B y sus precursores puede causar una serie de cánceres, incluyendo la leucemia linfocítica crónica (CLL), la leucemia linfoblástica aguda (ALL), la leucemia de células vellosas, el linfoma folicular, el linfoma no Hodgkin, el linfoma de Hodgkin, y malignidades de células plasmáticas como el mieloma múltiple, la macroglobulinemia de Waldenström, y ciertas formas de amiloidosis.

Epigenética

Un estudio que investigó el metiloma de las células B a lo largo de su ciclo de diferenciación, utilizando la secuenciación de bisulfito de genoma completo (WGBS), demostró que existe una hipometilación desde las etapas más tempranas hasta las más diferenciadas. La mayor diferencia de metilación se da entre las etapas de las células B del centro germinal y las células B de memoria. Además, este estudio demostró que hay una similitud entre los tumores de las células B y las células B de larga vida en sus firmas de metilación del ADN.

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Referencias

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