La inmunoglobulina E (IgE) es un tipo de anticuerpo (o «isotipo» de inmunoglobulina (Ig)) que sólo se ha encontrado en mamíferos. La IgE es sintetizada por las células plasmáticas. Los monómeros de la IgE consisten en dos cadenas pesadas (cadena ε) y dos cadenas ligeras, con la cadena ε que contiene 4 dominios constantes similares a la Ig (Cε1-Cε4). La función principal de la IgE es la inmunidad a los parásitos como los helmintos como Schistosoma mansoni, Trichinella spiralis y Fasciola hepatica. La IgE se utiliza durante la defensa inmunológica contra ciertos parásitos protozoarios como Plasmodium falciparum.
La IgE también tiene un papel esencial en la hipersensibilidad de tipo I, que se manifiesta en varias enfermedades alérgicas, como el asma alérgica, la mayoría de los tipos de sinusitis, la rinitis alérgica, las alergias alimentarias y tipos específicos de urticaria crónica y dermatitis atópica. La IgE también desempeña un papel fundamental en las respuestas a los alérgenos, como: medicamentos anafilácticos, picaduras de abejas y preparados de antígenos utilizados en la inmunoterapia de desensibilización.
Aunque la IgE suele ser el isotipo menos abundante -los niveles séricos de IgE en un individuo normal («no atópico») son sólo el 0,05% de la concentración de Ig, en comparación con el 75% de las IgG a 10 mg/ml, que son los isotipos responsables de la mayor parte de la respuesta inmunitaria adaptativa clásica-, es capaz de desencadenar las reacciones inflamatorias más potentes.
Contenido
Descubrimiento
La IgE fue descubierta simultáneamente en 1966 y 1967 por dos grupos independientes: Kimishige Ishizaka y su esposa Teruko Ishizaka en el Instituto y Hospital de Investigación del Asma Infantil en Denver, Colorado, y por S.G.O Johansson y Hans Bennich en Uppsala, Suecia. Su trabajo conjunto se publicó en abril de 1969.
Receptores
La IgE prepara la respuesta alérgica mediada por la IgE al unirse a los receptores Fc que se encuentran en la superficie de los mastocitos y los basófilos. Los receptores Fc también se encuentran en los eosinófilos, monocitos, macrófagos y plaquetas en los humanos. Hay dos tipos de receptores Fcε:
- FcεRI (receptor tipo I Fcε), el receptor de alta afinidad IgE.
- FcεRII (receptor de tipo II Fcε), también conocido como CD23, el receptor de IgE de baja afinidad.
La IgE puede aumentar la expresión de ambos tipos de receptores Fcε. FcεRI se expresa en los mastocitos, los basófilos y las células dendríticas presentadoras de antígenos tanto en ratones como en humanos. La unión de antígenos a la IgE ya ligada por el FcεRI en los mastocitos causa el entrecruzamiento de la IgE ligada y la agregación del FcεRI subyacente, que conduce a la degranulación (la liberación de mediadores de las células) y la secreción de varios tipos de citoquinas de tipo 2 como la IL-3 y el Factor de Células Madre (SCF) que ayudan a los mastocitos a sobrevivir y acumularse en el tejido, IL-4, IL-5 y IL-13 así como IL-33 que a su vez activan las células linfoides innatas del grupo 2 (ILC2, o células ayudantes naturales). Los basófilos, que comparten un progenitor hemopoyético común con los mastocitos, al cruzar su IgE unida a la superficie por antígenos, también liberan citoquinas de tipo 2 como la interleucina-4 (IL-4) y la interleucina-13 (IL-13) y otros mediadores inflamatorios. El receptor de baja afinidad (FcεRII) siempre se expresa en las células B; pero la IL-4 puede inducir su expresión en las superficies de los macrófagos, los eosinófilos, las plaquetas y algunas células T .
Función
En el último decenio se han acumulado pruebas sobre el papel fisiológico de la IgE: este isotipo ha coevolucionado con los basófilos y los mastocitos en la defensa contra parásitos como los helmintos (como el esquistosoma), pero también puede ser eficaz en las infecciones bacterianas. La investigación epidemiológica muestra que el nivel de IgE aumenta cuando se infecta por Schistosoma mansoni, Necator americanus y nematodos en los humanos. Es muy probable que sea beneficioso para la eliminación de los anquilostomas del pulmón.
Aunque todavía no se comprende bien, la IgE puede desempeñar un papel importante en el reconocimiento del cáncer por el sistema inmunológico, en el que sería beneficioso estimular una fuerte respuesta citotóxica contra las células que sólo muestran pequeñas cantidades de marcadores de cáncer temprano. Si este fuera el caso, los tratamientos anti-IgE como el omalizumab (para las alergias) podrían tener algunos efectos secundarios indeseables. Sin embargo, en un estudio reciente, que se realizó sobre la base de un análisis combinado utilizando datos exhaustivos de 67 ensayos clínicos de fase I a IV de omalizumab en diversas indicaciones, se llegó a la conclusión de que es poco probable que exista una relación causal entre el tratamiento con omalizumab y la neoplasia maligna.
Papel en la enfermedad
Los individuos atópicos pueden tener hasta diez veces el nivel normal de IgE en su sangre (como lo hacen los que sufren de síndrome de hiper-IgE). Sin embargo, esto puede no ser un requisito para que se produzcan los síntomas, como se ha visto en los asmáticos con niveles normales de IgE en la sangre; recientes investigaciones han demostrado que la producción de IgE puede producirse localmente en la mucosa nasal.
La IgE que puede reconocer específicamente un alérgeno (típicamente se trata de una proteína, como el ácaro del polvo Der p 1, el gato Fel d 1, el polen de la hierba o de la ambrosía, etc.) tiene una interacción única de larga duración con su receptor de alta afinidad FcεRI, de modo que los basófilos y mastocitos, capaces de mediar reacciones inflamatorias, se «preparan», listos para liberar sustancias químicas como la histamina, los leucotrienos y ciertas interleucinas. Estas sustancias químicas causan muchos de los síntomas que asociamos con la alergia, como la constricción de las vías respiratorias en el asma, la inflamación local en el eccema, el aumento de la secreción de moco en la rinitis alérgica y el aumento de la permeabilidad vascular, se presume, para permitir que otras células inmunitarias accedan a los tejidos, pero que puede provocar una caída potencialmente mortal de la presión sanguínea como en la anafilaxia.
Se sabe que la IgE está elevada en varios trastornos autoinmunes como el lupus, la artritis reumatoide y la psoriasis, y se cree que tiene importancia patogenética en la artritis y el lupus al provocar una reacción de hipersensibilidad.
Se cree que la regulación de los niveles de IgE mediante el control de la diferenciación de las células B a las células plasmáticas secretoras de anticuerpos implica al receptor de «baja afinidad» FcεRII, o CD23. CD23 también puede permitir la presentación facilitada de antígenos, un mecanismo dependiente de la IgE por el cual los linfocitos B que expresan CD23 son capaces de presentar alergenos a (y estimular) células T helper específicas, provocando la perpetuación de una respuesta Th2, uno de cuyos rasgos distintivos es la producción de más anticuerpos.
Papel en el diagnóstico
El diagnóstico de la alergia se suele hacer revisando el historial médico de una persona y encontrando un resultado positivo para la presencia de IgE específica de un alergeno cuando se realiza un análisis de piel o de sangre. La prueba de IgE específica es la prueba probada para la detección de alergias; las pruebas no muestran que la prueba de IgE indiscriminada o la prueba de inmunoglobulina G (IgG) puedan apoyar el diagnóstico de la alergia.
Medicamentos que se dirigen a la vía de la IgE
En la actualidad, las enfermedades alérgicas y el asma suelen ser tratadas con uno o más de los siguientes medicamentos: 1) antihistamínicos y antileucotrienos, que antagonizan los mediadores inflamatorios histamina y leucotrienos, 2) corticoesteroides locales o sistémicos (orales o inyectables), que suprimen un amplio espectro de mecanismos inflamatorios, 3) broncodilatadores de acción corta o larga, que relajan el músculo liso de las vías respiratorias constreñidas en el asma, o 4) estabilizadores de los mastocitos, que inhiben la degranulación de los mastocitos que normalmente se desencadena por la fijación de IgE en FcεRI. Se sabe que el uso a largo plazo de corticoesteroides sistémicos causa muchos efectos secundarios graves y es aconsejable evitarlo, si se dispone de terapias alternativas.
La IgE, la vía de síntesis de la IgE y la vía alérgica/inflamatoria mediada por la IgE son objetivos importantes para intervenir en los procesos patológicos de la alergia, el asma y otras enfermedades mediadas por la IgE. La vía de diferenciación y maduración de los linfocitos B que eventualmente generan células plasmáticas secretoras de IgE pasa por los pasos intermedios de los linfocitos B que expresan IgE e implica la interacción con las células B de memoria que expresan IgE. Tanox, una empresa de biotecnología con sede en Houston (Texas), propuso en 1987 que al dirigirse a la IgE unida a la membrana (mIgE) en los linfoblastos B y las células de memoria B, esas células pueden ser lisadas o reguladas a la baja, logrando así la inhibición de la producción de IgE específica de los antígenos y, por lo tanto, un cambio en el equilibrio inmunológico hacia mecanismos no relacionados con la IgE. Se han desarrollado dos enfoques que apuntan a la vía de la IgE y ambos están en desarrollo activo. En el primer enfoque, el anticuerpo anti-IgE omalizumab (nombre comercial Xolair) reconoce la IgE no unida a sus receptores y se utiliza para neutralizar o absorber la IgE existente y evitar que se una a los receptores de los mastocitos y los basófilos. Xolair ha sido aprobado en muchos países para el tratamiento del asma alérgica grave y persistente. También ha sido aprobado en marzo de 2014 en la Unión Europea y los EE.UU. para el tratamiento de la urticaria espontánea crónica, que no puede ser tratada adecuadamente con antihistamínicos H1. En el segundo enfoque, se han preparado anticuerpos específicos para un dominio de 52 residuos de aminoácidos, denominados CεmX o M1′ (M1 prime), presentes sólo en la mIgE humana de las células B y no en la IgE libre y soluble, y están en desarrollo clínico para el tratamiento de la alergia y el asma. Un anticuerpo humanizado «anti-M1», quilizumab, se encuentra en la fase IIb del ensayo clínico.
En 2002, los investigadores de la División Randall de Biofísica Celular y Molecular determinaron la estructura de la IgE. La comprensión de esta estructura (que es atípica de otros isotipos por su gran curvatura y asimetría) y de la interacción de la IgE con el receptor FcεRI permitirá desarrollar una nueva generación de medicamentos contra la alergia que tratan de interferir en la interacción entre la IgE y el receptor. Puede ser posible diseñar tratamientos más baratos que los anticuerpos monoclonales (por ejemplo, los medicamentos de moléculas pequeñas) que utilizan un enfoque similar para inhibir la unión de la IgE a su receptor.
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Referencias
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