Inmunoglobulina D

La inmunoglobulina D (IgD) es un isotipo de anticuerpo que constituye alrededor del 1% de las proteínas de las membranas plasmáticas de los linfocitos B inmaduros, donde suele coexistir con otro anticuerpo de superficie celular llamado IgM. La IgD también se produce en una forma secretada que se encuentra en cantidades muy pequeñas en el suero sanguíneo, representando el 0,25% de las inmunoglobulinas en el suero.

La masa molecular relativa y la vida media de la IgD secretada es de 185 kDa y 2,8 días, respectivamente. La IgD secretada se produce como un anticuerpo monomérico con dos cadenas pesadas de la clase delta (δ), y dos cadenas ligeras de Ig.

Función

La función de la IgD ha sido un rompecabezas en la inmunología desde su descubrimiento en 1964. La IgD está presente en especies que van desde los peces cartilaginosos hasta los humanos (con la posible excepción de las aves). Esta aparición casi ubicua en especies con un sistema inmunológico adaptable demuestra que la IgD puede ser tan antigua como la IgM y sugiere que la IgD tiene importantes funciones inmunológicas.

En las células B, la función de la IgD es indicar a las células B que se activen. Al ser activadas, las células B están listas para participar en la defensa del cuerpo como parte del sistema inmunológico. Durante la diferenciación de las células B, la IgM es el isotipo exclusivo expresado por las células B inmaduras. La IgD comienza a expresarse cuando la célula B sale de la médula ósea para poblar los tejidos linfoides periféricos. Cuando una célula B alcanza su estado maduro, co-expresa tanto la IgM como la IgD. Un estudio realizado en 2016 por Übelhart y sus colegas encontró que la señalización de la IgD sólo se desencadena por inmunógenos multivalentes repetitivos, mientras que la IgM puede ser desencadenada por monómeros solubles o por inmunógenos multivalentes. Cδ Los ratones knockout (ratones que han sido genéticamente alterados para no producir IgD) no tienen defectos intrínsecos importantes de células B. La IgD puede tener algún papel en las reacciones alérgicas.

Recientemente, se descubrió que la IgD se une a los basófilos y mastocitos y activa estas células para producir factores antimicrobianos para participar en la defensa inmunológica respiratoria en los seres humanos. También estimula a los basófilos a liberar factores homeostáticos de células B. Esto es consistente con la reducción del número de células B periféricas, la reducción del nivel de IgE en el suero y la respuesta primaria defectuosa de IgG1 en los ratones knockout de IgD.

Diversidad estructural

La IgD tiene una diversidad estructural a lo largo de la evolución de los vertebrados porque es un locus estructuralmente flexible para complementar la función de la IgM. Una de las importantes características de la IgD es que puede sustituir la función de la IgM en el caso de defectos de la IgM. Los linfocitos B pueden producir IgD mediante el empalme alternativo de ARN y la recombinación de cambio de clase. El empalme alternativo se promueve en todos los vertebrados con mandíbulas, pero la recombinación de cambio de clase sólo en los vertebrados más altos y aumenta la diversificación de la IgD. En los peces con mandíbulas, la estructura de la región constante es muy diversa con amplificaciones de los exones Cδ. Existen diferentes variantes de empalme debido al empalme alternativo. En los humanos y los primates, la IgD tiene tres dominios Cδ y una región H larga con una región amino-terminal rica en residuos de alanina y treonina. Las regiones C-terminales son ricas en residuos de lisina, glutamato y arginina modificados con la glicosilación O para unir un supuesto receptor de IgD en la superficie de las células T activadas. La IgD humana con su región H interactúa con la heparina y los heparán sulfatos protectores expresados en los basófilos y mastocitos. La IgD de los ratones tiene una región H más corta y una composición de aminoácidos diferente modificada con la glicosilación N.

Método de coexpresión

En el Locus de Cadena Pesada humano, 3′ del cassette V-D-J es una serie de genes C (por constante), cada uno de los cuales confiere un isotipo Ig. El gen Cμ (IgM) es 3′ y el más cercano al cassette V-D-J, con el gen Cδ apareciendo 3′ a Cμ.

Una transcripción primaria de ARNm contendrá el casete V-D-J transcrito, y los genes Cμ y Cδ, con intrones entre ellos.

Entonces puede producirse un empalme alternativo, haciendo que una selección de Cμ o Cδ aparezca en el ARNm funcional (ARNm de μ y ARNm de δ respectivamente). Se cree que el empalme alternativo es posible debido a dos sitios de poliadenilación, uno que aparece entre Cμ y Cδ, y el otro 3′ de Cδ (la poliadenilación en este último sitio haría que Cμ fuera empalmado junto con el intrón). El mecanismo preciso de cómo se elige el sitio de poliadenilación sigue sin estar claro.

El ARNm funcional resultante tendrá las regiones V-D-J y C contiguas, y su traducción generará una cadena pesada μ o δ. Las cadenas pesadas luego se acoplan con las cadenas ligeras κ o λ para crear el anticuerpo IgM o IgD final.

La proteína de dedo de zinc 318 (ZNF318) tiene un papel en la promoción de la expresión de IgD y en el control del empalme alternativo del pre-mRNA largo. En las células B inmaduras que expresan principalmente el transcripto μ, no hay expresión de ZFP318, pero en las células B maduras con expresión dual de IgM e IgD, se hace el transcripto δ y μ y se expresa el ZFP318. Enders y otros (2014) encontraron en ratones que las mutaciones nulas en ZFP318 no dieron lugar a ninguna expresión de IgD.

Activación del sistema inmunológico a través de la IgD

Las respuestas inmunológicas adaptativas e innatas pueden activarse mediante la IgD anclada en la membrana que funciona como parte de los complejos de receptores de células B (BCR) o la forma secretada de IgD que se une a los monocitos, mastocitos y basófilos, respectivamente. Contrariamente al paradigma convencional de que la activación del sistema inmunológico puede exacerbar potencialmente las enfermedades autoinmunes y la inflamación alérgica de la piel, un estudio realizado en 2010 por Nguyen TG y otros ha demostrado por primera vez que los tratamientos con un anticuerpo monoclonal anti-IgD pueden atenuar la gravedad de la enfermedad en un modelo animal de artritis inducida por el colágeno. Este novedoso efecto terapéutico del tratamiento con anticuerpos anti-IgD se confirmó posteriormente en modelos de ratón de epidermólisis bullosa adquirida y en hipersensibilidad de contacto crónica.

Vídeos

Referencias

1. Sönmez, HE, Bayındır, Y, Batu, ED. Cardiovascular manifestations of monogenic periodic fever syndromes. Clin Rheumatol. 2023; :. doi: 10.1007/s10067-023-06504-z. PubMed PMID:36622520 .
2. Liang, P, Huang, Q, Xu, Y, Chen, L, Li, J, Xu, A et al.. High serum immunoglobulin D levels in systemic lupus erythematosus: more to be found?. Clin Rheumatol. 2022; :. doi: 10.1007/s10067-022-06457-9. PubMed PMID:36585530 .
3. Yıldız, Ç, Gezgin Yıldırım, D, Inci, A, Tümer, L, Cengiz Ergin, FB, Sunar Yayla, ENS et al.. A possibly new autoinflammatory disease due to compound heterozygous phosphomevalonate kinase gene mutation. Joint Bone Spine. 2023;90 (1):105490. doi: 10.1016/j.jbspin.2022.105490. PubMed PMID:36410683 .
4. Lee, YH, Tsai, KW, Lu, KC, Shih, LJ, Hu, WC. Cancer as a Dysfunctional Immune Disorder: Pro-Tumor TH1-like Immune Response and Anti-Tumor THαβ Immune Response Based on the Complete Updated Framework of Host Immunological Pathways. Biomedicines. 2022;10 (10):. doi: 10.3390/biomedicines10102497. PubMed PMID:36289759 PubMed Central PMC9599225.
5. SoRelle, ED, Reinoso-Vizcaino, NM, Horn, GQ, Luftig, MA. Epstein-Barr virus perpetuates B cell germinal center dynamics and generation of autoimmune-associated phenotypes in vitro. Front Immunol. 2022;13 :1001145. doi: 10.3389/fimmu.2022.1001145. PubMed PMID:36248899 PubMed Central PMC9554744.