23. Inmunofarmacología

Nuevo Máster de Inmunología on-line

El sistema inmune puede ser manipulado desde el exterior por una serie de agentes farmacológicos que inciden directamente sobre las células inmunitarias produciendo diferentes efectos,que van desde las interferencias en las rutas de activación o diferenciación celular a la muerte celular. Con excepción de la terapéutica mediada por péptidos o anticuerpos antiidiotipo, en general, las drogas no tienen una acción clono específica, es decir, aquella dirigida contra las células responsables de un determinado proceso inmunopatológico. Esta inespecificidad trae como consecuencia que se vean también suprimidas respuestas beneficiosas contra los agentes infecciosos. En los siguientes apartados serán considerados diversos aspectos relacionados con el mecanismo de acción, farmacología y citotoxicidad de los fármacos con capacidad para modular la respuesta inmunológica.

Agentes inmunosupresores

Estos agentes tienen la propiedad de inducir una inmunosupresión del sistema inmune (Figura 1). Aunque la inespecificidad de los fármacos inmunosupresores supone un gran inconveniente, no es menos cierto que actualmente son imprescindibles para el control de las enfermedades autoinmunes y evitar el rechazo de los órganos trasplantados. Entre estos destacan:

inmunofarmacologíaFármacos que interfieren en la transmisión de señales:

Dentro de este grupo se incluyen una serie de fármacos con diferente mecanismo de acción. Así tenemos la ciclosporina y tacrolimus que inhiben la producción de IL2. La ciclosporina es ampliamente utilizada además de en el trasplante de órganos, en el tratamiento del psoriasis, síndrome de Behcet, artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria intestinal.

El tacrolimus, previamente denominado FK506, tiene una aplicación fundamentalmente restringida en el  trasplante y un menor índice terapéutico. En ambos casos se trata de fármacos que inhiben la trasmisión de señales de la célula T que son dependientes a su vez de un aumento de Ca++ intracelular y de la activación de la proteín cinasa C, PKC. La ciclosporina A y el tacrolimus impiden la activación linfocitaria por inhibición de la calcineurina (Figura 2) que desempeña un importante papel en la regulación de la trascripción de diferentes genes, entre ellos el de la IL-2. Para que estos dos fármacos sean efectivos se requiere su interacción con unas proteínas intracitoplasmáticas denominadas inmunofilinas: el tacrolimus se une a la proteína FKBP-12 y la ciclosporina a la ciclofilina (CyP). 

Es por tanto el complejo droga-inmunofilina quien inhibe la actividad de la calcineurina impidiendo que esta defosforile la subunidad citoplasmática del factor trascripcional NF-AT que de esta manera no se transloca al núcleo. NF-AT interacciona con una región dentro del promotor de IL2. Por tanto, si se impide la acción de la calcineurina se inhibe en gran medida la síntesis de IL-2. La ciclosporina además de inhibir a la IL2, también disminuye otras citocinas importantes en la respuesta inmune como la IL3, factor de crecimiento de células B, IFN-g, etc.

El tacrolimus además es capaz de inhibir el TGFb que es una citocina implicada en la fibrogénesis, lo que explicaría la capacidad de tacrolimus de revertir rechazos refractarios a CsA y el rescate de algunos rechazos crónicos en sus estadios iniciales. Otros fármacos impiden mejor que la IL-2 desarrolle su acción, siendo el más utilizado la rapamicina, mientras que con leflunomida se tiene bastante menos experiencia. La rapamicina o sirolimus es otro agente inmunosupresor muy potente, que presenta homología estructural con el tacrolimus y que se une al mismo tipo de receptores intracelulares aunque su mecanismo de acción es diferente (Figura 2).

La proteína de unión intracelular también es la inmunofilina FKBP12 y el complejo FKBP12-sirolimus inhibe una vía de señalización independiente de calcio a través de su unión directa y de la inhibición de dos enzimas dianas específicas: TOR1 y TOR2 (targets of rapamycin) impidiendo la activación del complejo ciclina/cdk que es necesario para la transición de la fase G1 a la fase S.

inmunofarmacologíaPor otra parte inhibe la fosforilación de las cinasas p70 y p34 inducida por la IL-2, quinasas que son cruciales para la regulación de la progresión del ciclo celular. Además bloquea la activación celular vía CD28/CTLA4 que también es independiente de calcio. El resultado es que inhibe la respuesta a la IL-2, así como a la IL-4 y a la IL-6. En clínica se han demostrado excelentes resultados en el trasplante de órganos y como profilaxis de enfermedades autoinmunes como la diabetes. 

Fármacos con función inductora de la citotóxidad:

Dentro de este grupo incluimos antagonistas de la purina como azatioprina, derivados del ácido micofenólico y mizoribina, antagonistas de la pirimidina como brequinar sódico, agentes alquilantes como la ciclofosfamida y por último antifolatos. La azatioprina es un análogo de la purina y su efecto final es la inhibición de la síntesis de DNA y RNA, afectando fundamentalmente a la fase S del ciclo celular. Fue usada ampliamente en trasplantes formando parte de la triple terapia. Hoy en día se usa muy poco en enfermos trasplantados, más bien es empleado en el tratamiento de la artritis reumatoide refractaria a los tratamientos clásicos.

El derivado del ácido micofenólico (MPA), micofenolato mofetil (MMF) o RS61443 evita la proliferación al ser antagonista de las purinas como la azatioprina concretamente inhibe la síntesis del nucleótido guanosina, no incorporándose por tanto dicho nucleótido al DNA. También se ha podido comprobar que bloquea la glicosilación de las moléculas de adhesión implicadas en la interacción con los endotelios vasculares impidiendo así el reclutamiento de los linfocitos y macrófagos hacia los sitios de inflamación. Es un agente inmunosupresor muy eficaz en el trasplante y se usa con corticoides asociado a ciclosporina y FK 506. También se está empleando en artritis reumatoide y psoriasis.

En la actualidad la experiencia clínica con mizoribina y brequinar sódico es escasa por lo que no serán tratados más extensamente. La ciclofosfamida es un agente alquilante citotóxico que fue introducido como agente anticanceroso y posteriormente en procesos tales como el lupus eritematoso, la artritis reumatoide, la granulomatosis de Wegener y las vasculitis. Ejercen su mecanismo de acción por el establecimiento de enlaces covalentes con las macromoléculas: proteínas, RNA y DNA provocando la muerte celular Los antifolatos fueron introducidos también en la terapia del cáncer, particularmente para inducir remisiones en la leucemia linfoblástica.

En la actualidad se emplean también en el tratamiento de la psoriasis y la artritis reumatoide. El exponente más importante de estos fármacos es el metotrexato que es un análogo estructural del ácido fólico interfiriendo con su metabolismo. El resultado final también es la inhibición de la síntesis de DNA y de RNA lo cual bloquea numerosas funciones biológicas.

inmunofarmacologíaCorticoides:

Los glucocorticoides (GC) son hormonas que regulan diversos procesos fisiológicos en las células nucleadas, interviniendo también en la diferenciación de órganos y tejidos. Debido a sus efectos antiinflamatorios e inmunosupresores, están siendo ampliamente utilizados como agentes terapéuticos en trasplante de órganos y enfermedades autoinmunes e inflamatorias.

El GC se une primero en el citoplasma a su receptor específico que posee diferentes dominios funcionales y posteriormente el complejo GC/receptor se une a secuencias específicas de DNA (glucocorticoid responsive elements o GRE) en el núcleo actuando como un factor transcripcional que puede activar o inhibir a determinados genes (Figura 3). La mayoría de los efectos antiinflamatorios e inmunosupresores son debidos a la regulación negativa de diferentes genes.

En concreto la interacción entre el GC, su receptor y GRE antagoniza diferentes factores de transcripción necesarios para la expresión óptima de citocinas y la activación de linfocitos T, incluyendo los complejos transcripcionales AP-1 (activating protein-1), NF-kB y NF-AT.

Nuevos fármacos:

Actualmente están en fase de estudio fármacos como la Desoxipergualina (DSG) que tiene poco en común con otras drogas inmunosupresoras. A nivel molecular puede ser un inhibidor del factor de trascripción NF-kB. Su acción dependería del bloqueo en la producción de anticuerpos, del procesamiento antigénico y de la supresión de la expresión de los receptores para la IL-2.

También se están conociendo los efectos inmunosupresores de otros fármacos en principio utilizados para otras patologías sin relación con el sistema inmune, como por ejemplo las estatinas, conocidas en el tratamiento contra la hipercolesterolemia. Una de estas estatinas, la lovastatina, inhibe por un mecanismo indirecto la interacción de LFA-1 con ICAM1, demostrándose su unión a un nuevo lugar descubierto en LFA-1, denominado sitio de lovastatina (LFA-1 L-site). Se tienen fundadas esperanzas de su utilidad en psoriasis, artritis reumatoide y trasplante.

También podríamos incluir el calcitriol, ésteres del ácido fumárico etc. También está en fase de estudio la administración exógena de algunos factores solubles presentes en el organismo, sobre todo citocinas con un importante efecto antiinflamatorio como la IL-4, IL-10 y IL-11, observándose importantes efectos terapéuticos con escasos efectos secundarios. Parece que puede suponer un importante avance el uso de moléculas recombinantes como CTLA4Ig que está siendo probada inicialmente en los trasplantados y enfermedades autoinmunes por su efecto inductor de tolerancia

Inmunoestimulantes

Algunos de estos agentes han mostrado resultados prometedores en determinadas situaciones clínicas, pero en general la información disponible es escasa y es necesario realizar más estudios clínicos controlados, con metodología adecuada, que permitan valorar definitivamente su utilidad clínica. En España hay comercializados cinco principios activos considerados “estimulantes inmunitarios inespecíficos”: timoestimulina, glicofosfopeptical, inosina pranobex, palmidrol y procodazol; relacionados con ellos están el extracto de Polypodium leucotomos y la lisozima.

Inmunoglobulinas como agentes terapéuticos

Los anticuerpos, ya sean policlonales o de tipo monoclonal, se suelen utilizar bien como agentes inmunosupresores o bien como elementos de reposición en inmunodeficiencias cuando el individuo carece de todos o algunos de los isotipos.

Anticuerpos que producen inmunosupresión

Clásicamente se han venido usando anticuerpos como GAL, GAT y OKT3 para inducir una inmunosupresión en pacientes trasplantados. La globulina antilinfocitaria (GAL) y antitimocitaria (GAT) son obtenidas tras inyectar en animales linfoblastos para producir GAL y timocitos para producir GAT. Un problema de estos anticuerpos es el diferente grado de inmunosupresión de cada preparado debido a la mezcla polimorfa de anticuerpos que poseen y que se acaban formando anticuerpos contra las globulinas administradas.

inmunofarmacologíaEl efecto inmunosupresor se puede conseguir por varias vías disminuyendo drásticamente el número de linfocitos T, así: lisis celulomediada a través del receptos Fc, por complemento, aclaración por el SRE, y enmascaramiento de los antígenos de membrana. OKT3 fue el primer anticuerpo monoclonal aceptado por la Food and Drug Administration (FDA) para uso terapéutico en humanos.

Es un anticuerpo murino de  tipo IgG2a dirigido contra la cadena e  del complejo CD3 uniéndose por tanto a todos los linfocitos T maduros (Figura 4). Inhibe la actividad de los linfocitos efectores, provocando también la internalización en el propio linfocito T del antígeno de superficie CD3. Los principales problemas que ocasiona son los efectos colaterales (fiebre, escalofríos, etc) y la formación de anticuerpos contra él por parte del receptor, lo que puede provocar problemas en el  tratamiento.

Para evitar los problemas que presentan los anticuerpos citados anteriormente, y que han sido clásicamente muy empleados en la práctica clínica, se está tratando de utilizar anticuerpos quiméricos, humanizados y anticuerpos monoclonales humanos obtenidos por tecnología de ADN recombinante y que presentan mejor tolerabilidad, con un mecanismo de acción más específico y que evitan la formación de anticuerpos neutralizantes presentando menos efectos secundarios.

Anticuerpos en el tratamiento de inmunodeficiencias

Los anticuerpos también tienen utilidad en el tratamiento de las inmunodeficiencias. El contenido de estas gammaglobulinas terapéuticas, es fundamentalmente IgG, siendo mínimas las cantidades de IgA e IgM. Las gammaglobulinas terapéuticas se obtienen actualmente de mezclas de plasmas de 3.000 a 10.000 donantes y proporcionan al receptor una inmunidad pasiva dependiente del repertorio de anticuerpos de los donantes.

Su indicación en inmunodeficiencias son todos aquellos defectos graves de la producción de IgG o de anticuerpos mediados por este isotipo. Se usa casi exclusivamente la Ig por vía intravenosa (IGIV) ante la posibilidad de una mejor dosificación, así como de administrar cantidades tan elevadas como sea necesario, la menor cantidad de reacciones adversas y los mejores resultados terapéuticos. En general las dosis se repiten cada 3 ó 4 semanas que es la vida media de estas Igs. Las reacciones adversas más frecuentes consisten en fiebre, escalofríos, cefaleas, sudoración, dolores lumbares. Muchas de estas reacciones están causadas por una velocidad de infusión excesiva. La aparición de anticuerpos anti IgG, mediados por IgE pueden provocar reacciones anafilácticas muy graves.

Anticuerpos en otros tratamientos

Por último también se están empleando anticuerpos en el tratamiento de patología inflamatoria y autoinmune. Así puede ser usada en la púrpura trombopénica inmune y en la trombopenia asociada a la infección por el VIH. Se considera el tratamiento de elección en el síndrome de Kawasaki siempre que la administración de la IGIV se realice antes de los 10 días de su comienzo.

También se han publicado ensayos clínicos controlados que demuestran su eficacia en el síndrome de Guillain-Barre, en la dermatomiositis/ polimiositis, en la prevención de las complicaciones de la infección por citomegalovirus en pacientes de riesgo y en la enfermedad injerto contra huésped, aunque no existe un consenso unánime sobre su superioridad sobre otras actuaciones terapéuticas.

El mecanismo de acción de IGIV, en estas patologías no está claro, es probable que actúen mediante mecanismos diferentes así entre las propiedades inmunorregulatorias con posible efecto sobre estas enfermedades se cuentan: inhibición del daño mediado por complemento, ya que la IgG es capaz de unir productos derivados de su activación, bloqueo del receptor Fc de IgG del sistema mononuclear fagocítico y su modulación.

También es posible por alteración de la función de las células NK, neutralización de superantígenos, interacción con autoanticuerpos y receptores de las células B y T por los anticuerpos antiidiotípicos que contiene la IGIV, disminución y solubilización de complejos inmunes, modulación de la producción de citocinas y de sus antagonistas, disminución de la activación endotelial y de la expresión de moléculas de adhesión, disminución de la capacidad proliferativa de los linfocitos, aumento del catabolismo de la IgG, inducción de anticuerpos antiidiotípicos contra autoanticuerpos, selección del repertorio de las células T, etc.